米歇尔·雅克·丹尼尔·皮科利是小提琴家亨利·皮科利与钢琴家马塞尔·埃克斯佩尔-贝赞松（1892-1990）的儿子，而马塞尔是法国实业家兼政治家夏尔·埃克斯佩尔-贝赞松的女儿。1954年，米歇尔·皮科利与女演员埃莱奥诺尔·希尔特结婚，两人育有一女，名为安妮-科迪莉亚·皮科利。1966年，他与歌手朱丽叶·格雷科结婚，之后在1978年与编剧吕迪维娜·克莱尔结婚，两人收养了两个波兰裔孩子，分别是伊诺德和米西亚。
年少时的皮科利曾被送往问题儿童收容所，他的种种行为都与外祖父针锋相对。他的外祖父是第三共和国的参议员、激进党的资助人，还是一位举足轻重的工业画家，却被工会左翼以及乔治·克列孟梭指控，称其使用含铅白导致工人铅中毒。
之后，米歇尔·皮科利先师从安德烈·鲍尔-泰拉乌学习表演，后来又师从西蒙。1945年，他在克里斯蒂安-雅克执导的《Sortilèges》中客串了一个小角色，之后在路易·达坎执导的《Le Point Du Jour》中完成了自己的电影处女作。在戏剧领域，他曾效力于雷诺-巴罗剧团、格勒尼耶-胡索剧团以及巴比伦剧院，并崭露头角。1954年，他因出演电影《French Cancan》受到关注，此后继续活跃在舞台上，与雅克·奥迪贝蒂、让·维拉尔、让-玛丽·塞罗、彼得·布鲁克、吕克·邦迪、帕特里斯·谢罗和安德烈·恩格尔等导演有过合作，同时也在热门电视电影中为观众所熟知。在经历家庭变故后，他成为了一名无神论者。1956年，他结识了路易斯·布努埃尔，颇具讽刺意味的是，他在《La Mort En Ce Jardin》中饰演了一名神父。1959年，他在阿尔及尔出演了安德烈·米歇尔执导的短片《Le Rendez-Vous De Noël》，该片改编自马莱克·瓦里的短篇小说《Le Noël Du Petit Cireur》。20世纪60年代是他演艺事业的巅峰时期，他因让-皮埃尔·梅尔维尔执导的《Le Doulos》受到关注，随后与碧姬·芭铎合作出演让-吕克·戈达尔执导的《Le Mépris》，从而走向国际舞台。从那以后，他与众多法国及国际知名导演有过合作，如阿尔弗雷德·希区柯克、路易斯·布努埃尔、优素福·夏因、曼努埃尔·德·奥利维拉等。
20世纪80年代伊始，1980年，他凭借马可·贝洛基奥执导的《Le Saut Dans Le Vide》获得戛纳电影节最佳男演员奖；1982年，又凭借皮埃尔·格拉尼耶-德费尔执导的《Une Étrange Affaire》获得柏林电影节奖项。他曾与雅克·杜瓦隆、莱奥·卡拉克斯合作，之后还尝试涉足导演领域。2001年，他获得了第九届欧洲戏剧奖。2007年，他担任第60届戛纳电影节评审团成员，该届电影节由斯蒂芬·弗雷斯担任评委会主席。2011年，他出演了南尼·莫莱蒂执导的《Habemus Papam》。米歇尔·皮科利参演的最后一部电影是2013年托马斯·德·蒂尔斯执导的《Le Goût Des Myrtilles》。
在政治立场上，皮科利倾向左翼，是和平运动（共产主义）的成员。他因反对国民阵线的立场而备受关注，还曾为国际特赦组织积极奔走。
2020年5月12日，米歇尔·皮科利在厄尔省圣菲尔贝-叙里勒的宅邸中因中风去世。他的葬礼于2020年5月19日在埃夫勒举行，遗体随后被火化，骨灰撒在了家族的庄园里。
